Factores de virulencia de Acinetobacter baumannii
La resiliencia es una propiedad inherente a cualquier ser vivo. Si no se cuentan con herramientas o estrategias para enfrentar condiciones adversas, el resultado final será irremediablemente la muerte. Como bien dicta el viejo presagio: lo que no te mata te hace más fuerte. El creciente uso de antibióticos durante las últimas décadas para tratar infecciones en humanos, ha provocado el surgimiento de microorganismos que son capaces de sobrevivir y reproducirse en presencia de estos compuestos. Cuando un microorganismo logra evadir el efecto de un antibiótico, se le denomina resistente; de esta manera evita la muerte y es capaz de sortear un escenario adverso. Es decir: se hizo más fuerte. Esta resistencia puede surgir no sólo en bacterias (resistencia a antibióticos), sino también en virus (resistencia a antivirales), en hongos (resistencia antifúngica) y en parásitos (resistencia antiparasitaria). Este fenómeno, conocido en su conjunto como resistencia a antimicrobianos, fue declarado en 2019 por la Organización Mundial de la Salud (OMS), como uno de los 10 problemas de salud pública que enfrenta la humanidad. El año de la declaratoria, el panel de la OMS estimó en 700,000 las muertes provocadas por organismos resistentes a antimicrobianos, y de seguir la tendencia, estimó que para el año 2050 la cifra podría rondar los 10 millones.
Este escenario se ha recrudecido porque hay bacterias patógenas que son resistentes a casi todos los antibióticos disponibles, lo cual es estremecedor. Hace unas décadas, las infecciones bacterianas se eliminaban de manera muy eficaz con la amplia variedad de antibióticos disponibles. En la actualidad, las circunstancias son muy diferentes. Si bien es cierto que el diseño de nuevos fármacos es el principal frente de batalla para atajar el problema, los esfuerzos también se deben centrar en entender la manera en que los microorganismos despliegan su arsenal genético para iniciar y establecer una infección. Al desvelar estos detalles, tendremos más herramientas para poder diseñar estrategias que redunden en tratamientos eficaces, así como políticas públicas exitosas que deriven en mejorar la salud y la calidad de vida de la población. En este tenor, el presente texto abundará eny el caso de un microorganismo patógeno que puede ser particularmente peligroso en individuos con una historia de abuso de alcohol. ¿Es posible que el alcohol incremente la virulencia de un microorganismo patógeno? ¿Cuál es el mecanismo mediante el que esto ocurre?
El género bacteriano Acinetobacter engloba a especies habitan en suelos, cuerpos de agua dulce, aguas residuales, así como de la piel de ganado. En humanos, puede encontrarse en diversas partes del cuerpo de individuos sanos: nariz, oído, garganta, tráquea y conjuntiva. Tres de las cuatro especies de Acinetobacter que se han descrito pueden ser patógenas, pero de ellas, Acinetobacter baumannii es la más peligrosa. Se comenzó a caracterizar en 1911 y tiene peculiaridades metabólicas que la distinguen de sus primas hermanas, como la capacidad de crecer en un intervalo muy amplio de temperaturas (20ºC – 44ºC), algo realmente inusual entre las bacterias. Además, es capaz de sobrevivir por largos periodos de tiempo en objetos inanimados, sortea sin problema a los desinfectantes de uso común y se mantiene viable en presencia de desecantes.
A. baumannii ha cobrado relevancia clínica en los últimos años, ya que es el agente causal de infecciones intrahospitalarias persistentes en países desarrollados. En particular, es el principal causante de neumonías asociadas a ventiladores mecánicos, y constituye el 50% de los casos por los que se utilizan antibióticos en las unidades de cuidados intensivos. Además, la gran mayoría de las infecciones son provocadas por cepas resistentes a antibióticos, y cada vez es más frecuente la resistencia generalizada a más de una familia de antibióticos (algo conocido como multirresistencia). Pero las infecciones provocadas por A. baumannii no sólo están confinadas a ambientes hospitalarios: en años recientes se ha detectado que también puede ser el causante de enfermedades del tracto urinario, meningitis, infecciones del torrente sanguíneo y neumonías adquiridas de forma comunitaria. La evidencia indica que A. baumannii es un patógeno oportunista, es decir, que es capaz de infectar a individuos cuyo sistema inmune está debilitado. Este organismo incluso tomó notoriedad entre las fuerzas armadas estadunidenses, debido a que la gran mayoría de los soldados cuyas heridas se infectaban, eran provocadas por una cepa de A. baumannii multirresistente a antibióticos.
Pero existe un escenario donde A. baumannii es particularmente peligroso: cuando un individuo alcohólico enferma por una neumonía provocada por esta bacteria, la tasa de mortalidad ronda el 50%. Hasta hace unos años, sólo existían estudios de asociación que vinculaban estos hechos, pero no había evidencia que demostrara si el alcohol realmente podría volver más agresiva a A. baumannii. Esta particularidad había desconcertado a la comunidad científica, por lo que esclarecer la coyuntura representaba una atractiva oportunidad para generar conocimiento.
Hace algunos años, gracias a la UNAM y al Conacyt, tuve la oportunidad de realizar una estancia sabática de investigación en el grupo de Michael Snyder, quien en ese momento fungía como jefe de grupo en la Universidad de Yale. La estancia consistió en tratar de dilucidar si el etanol era capaz de incidir en la patogénesis de A. baumannii.
El diseño experimental consistió en i) crecer A. baumannii en presencia de 1.1% de etanol (lo cual simularía lo que ocurre en un individuo con problemas crónicos de ingesta de alcohol); ii) crecer A. baumannii en ausencia de etanol. Utilizamos una técnica que permite conocer la presencia y cantidad del ácido ribonucleico (RNA) en una muestra determinada. Conocer todas las secuencias de RNA que está sintetizando un organismo, permite saber con precisión los genes que se están expresando, y se pueden delinear las rutas metabólicas que se encienden o se apagan bajo circunstancias específicas. Esta metodología de secuenciación, llamada RNA-Seq, es mucho más informativa que la secuenciación de los ácidos desoxirribonucleicos (DNA), donde sólo se mapea el genoma de los organismos. De esta manera indagamos qué genes se estaban expresando diferencialmente en ambas condiciones (con etanol vs sin etanol), es decir, caracterizamos el perfil transcripcional. Dicho perfil reveló que había 49 genes que se expresaban en presencia de etanol.
Nuestra sorpresa fue hallar que, entre ellos, había un conjunto que revelaba la capacidad de A. baumannii para usar etanol como fuente de carbono. Es decir, no sólo puede crecer en presencia de etanol, sino que lo puede utilizar para crecer y reproducirse. Derivada de esta observación, determinamos que lo puede lograr mediante el ciclo metabólico del glioxilato. Esto llamó poderosamente nuestra atención, ya que este ciclo metabólico es utilizado por muchas bacterias patógenas al momento de establecer sus estadios más virulentos.
También en presencia de etanol, A. baumannii expresa genes que están involucrados en respuesta a estrés, lo cual podría indicar que se encienden rutas metabólicas que le ayudan a contender con las condiciones adversas propias de establecer una infección.
Hubo un gen en particular cuya función decidimos indagar a profundidad en los mecanismos de virulencia de A. baumannii: la fosfolipasa C. Como en los casos previos, la expresión de este gen aumentó en la presencia de etanol, y está bien documentado su papel en la patogenia de diversas especies bacterianas. Esta enzima es capaz de dañar a las células eucariontes, lo cual provoca su ruptura y finalmente su muerte (Figura 1).
Tomado de: Camarena L, Bruno V, Euskirchen G, Poggio S, Snyder M (2010) Molecular
Mechanisms of Ethanol-Induced Pathogenesis Revealed by RNA-Sequencing.
PLoS Pathog 6(4):
e1000834.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000834 Open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
La manera más directa de demostrar la función de un gen en la bacteriología, es eliminarlo mediante ingeniería genética y observar el resultado. En este caso, analizamos la capacidad que tenía A. baumannii de infectar células eucariontes tras eliminar la fosfolipasa C de su genoma. Nuestros resultados indican que la ausencia de este gen, disminuye la virulencia de A. baumannii, lo cual es una prueba directa e inequívoca de la importante función que tiene al momento de establecer la infección.
Tras esclarecer de manera fina el efecto que tiene el etanol en la virulencia de A. baumannii, se pueden implementar políticas de salud públicas para mitigar los efectos en la población susceptible. Por ejemplo, hacer exudados faríngeos de todos aquellos pacientes que tengan neumonía y una historia clínica de abuso de alcohol. De esta manera, si se detecta a A. baumannii como el agente responsable de la neumonía, se podrían suministrar fármacos específicos para atacar la infección y evitar un desenlace fatal.
Pero también abonamos a la generación de conocimiento que ayuda a entender el amplio abanico de estrategias que poseen las bacterias patógenas para establecer infecciones de manera exitosa. Ahora sabemos que ciertos escenarios que podrían parecer triviales, como la alta concentración de alcohol en el cuerpo humano, pueden derivar en una virulencia exacerbada de una bacteria que incluso puede conllevar la muerte. Este es el modo en el que avanza la ciencia: pequeños pasos que, en su totalidad, conforman el modo en la que entendemos e interpretamos el universo que nos rodea.
Dra. Laura Camarena Mejía/ Dr. Salvador Fabela Sánchez
Investigadora Titular de Tiempo Completo.
Instituto de Investigaciones Biomédicas-UNAM.
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Referencias:
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1000834
https://www.thelancet.com/pdfs/journals/eclinm/PIIS2589-5370(21)00502-2.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6110297/pdf/idr-11-1249.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3994102/pdf/pone.0095707.pdf
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